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カルバペネムのサブクローン置換に関連するrecCの点変異

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Jun 04, 2023

カルバペネムのサブクローン置換に関連するrecCの点変異

Nature Communications volume 14、記事番号: 2464 (2023) この記事を引用 2206 アクセス 2 Altmetric Metrics の詳細 選択圧への適応は、臨床的に重要な病原体にとって重要です

Nature Communications volume 14、記事番号: 2464 (2023) この記事を引用

2206 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

選択圧への適応は、臨床的に重要な病原体が流行を確立するために不可欠であるが、根底にある進化の推進力は依然としてよく理解されていない。 現在のカルバペネム耐性肺炎桿菌（CRKP）の蔓延は、公衆衛生に重大な脅威をもたらしています。 この研究では、2014年から2019年の間に中国の40の病院で収集された794個のCRKP血流分離株のゲノム配列を分析しました。主要なクローンST11のサブクローン置換を発見しました。そこでは、以前に蔓延していたサブクローンOL101:KL47がO2v1:KL64に置き換えられました。段階的に時間を刻みます。 O2v1:KL64 は、より高い量の可動性遺伝要素を保有しており、O2v1:KL64 の recC でのみ検出される点突然変異は、組換え能力を大幅に促進します。 O2v1:KL64 の流行の成功は、食作用、スルファメトキサゾール - トリメトプリム、およびテトラサイクリンに対する耐性が強化された高毒性亜系統とさらに関連していました。 表現型の変化は、それぞれrmpA陽性pLVPK様病原性プラスミドとIncFII型多剤耐性プラスミドの獲得によって与えられる高病原性決定基と抗生物質遺伝子の過剰発現に関連していた。 亜系統の普及は、より頻繁な病院間感染によってさらに促進されました。 これらの結果は、O2v1:KL64 の拡大が、進化上の利点を持つ部分集団に集中するゲノム変化のレパートリーと相関していることを総合的に示しています。

肺炎桿菌は世界中で重要な院内病原体であり、抗生物質耐性を獲得するその顕著な能力により、その広範な蔓延が大きく促進されています。 過去 10 年間、多剤耐性 (MDR) 肺炎桿菌、特にカルバペネム耐性肺炎桿菌 (CRKP) の割合は世界的に上昇傾向にあり、世界的な公衆衛生上の膨大な負担と関連しています 1,2,3。 特に、CRKP によって引き起こされる血流感染症 (BSI) は臨床治療に大きな課題をもたらし、院内環境では最大 50% 以上の高い死亡率をもたらします 4,5。 世界保健機関は、新しい抗生物質が緊急に必要とされる抗菌薬耐性優先病原体のリストに CRKP を含めました。

CRKP の急速な拡大は、カルバペネマーゼの獲得と成功したクローン (つまり、高リスク クローン) の確立に起因すると考えられています。 CRKP の人口構造は地理的に異なります6。 アジア、特に中国では、KPC-2 生成配列タイプ (ST) 11 が優勢で、CRKP3 の最大 60 ～ 70% を占めます。 ST11 の子孫と考えられる ST258 は、北米、ラテンアメリカ、ヨーロッパで最も普及している KPC-2/KPC-3 産生クローンとなっています 2,6,7。 これらのクローンは数十年にわたって特定の地域で高い蔓延を続けていますが、クローン内の分離が観察されています。 ST11 および ST258 集団では 2 つ以上のサブクローンが同定されており、莢膜多糖類合成 (CPS) 遺伝子座を含む組換えが遺伝的多様化の主な原因であると考えられています 4,8,9。 我々は最近、2013年から2017年の間に中国の単一センターで収集されたCRKP-ST11血流分離株の間でサブクローンスイッチが存在することを明らかにした。そこではST11-KL47が主要なサブクローンとしてST11-KL64に取って代わられていた4。 より大きな懸念事項として、ST11-KL64 は病原性が強化されており、その結果、ST11-KL47 と比較して 30 日死亡率が著しく高くなりました。 しかし、時空間ダイナミクスと人口構造の根底にある原動力については、依然として十分に理解されていません。

この研究では、2014年から2019年にかけて中国全土の血流分離株に関する国家監視の枠組みで収集された794個のCRKP分離株のゲノム進化を調査し、CRKP-ST11の空間的および時間的な動的な集団構造を解明し、遺伝的および表現型の要因を分析します。クローン内の多様化のこと。 サブクローンスイッチと相関するゲノム変化と、優勢な ST11 集団における表現型の変異が特徴付けられ、進化の推進力に関連付けられています。

 G; His935Arg) was exclusively found in O2v1:KL64 compared with the sequence of OL101:KL47. It is known that functional recC is required for genetic recombination in Escherichia coli, and mutations in recC can affect recombination proficiency10. We engineered an O2v1:KL64 mutant (KP37485ΔrecC), and confirmed that deletion of recC indeed abolished recombination proficiency reflected by the resistance to the DNA-damaging agent mitomycin C11, which could be restored by complementation with recCO2v1:KL64 or recCOL101:KL47 (Fig. 3), demonstrating that recC is involved in recombination in K. pneumoniae as that in E. coli./p> G, no other SNPs were found in the genome of KP37485-recCOL101:KL47 confirmed by sequencing. Compared with that of KP37485, a threefold reduction of resistance to mitomycin C was observed for KP37485-recCOL101:KL47 [survival ratio: (1.85 ± 0.38) × 10−6 vs (0.62 ± 0.05) × 10−6); p = 0.0295 by t-test], indicating that the single mutation in recC gene has an effect on recombination proficiency. We further designed a transduction experiment to validate the impact of the two recC alleles on recombination frequency (Supplementary Fig. 4). KP37485 showed a 245-fold higher recombination frequency than KP37485-recCOL101:KL47 [mean (1.38 ± 0.48) × 10−8 vs (5.62 ± 0.44) × 10−11; p = 0.0388 by t-test], while homologous recombination was undetectable in KP37485ΔrecC. The results demonstrate that the single missense mutation in the recC gene can significantly enhance recombination proficiency./p>90% coverage to pMDR-KP29007), especially in O2v1:KL64-hvKP (241/266), but rare in OL101:KL47 (12 genomes showed >90% coverage to pMDR-KP29007) (Supplementary Fig. 11b)./p> 0.05 by Mann–Kendall test) (Fig. 7), suggesting that the transmission pattern of OL101:K47 had no significant changes over time./p>200. The maximum clade credibility (MCC) tree under each model was generated in TreeAnnotator and plotted in FigTree v1.4.4 (https://github.com/rambaut/figtree)./p>